Pour cette deuxième aventure  les deux célèbres mascottes de Nintendo et Sega s'affronteront sur les pistes enneigées de Vancouver lors de plusieurs sports présents aux Olympiades d'hiver. Sur Wii, les joueurs devront manier Wiimote, Nunchuck et la Wii Balance Board pour remporter les épreuves de ski alpin, patinage de vitesse, de hockey sur glace, bobsleigh, curling ou saut à ski. Certaines disciplines seront par ailleurs compatibles avec la Wii Balance Board. La DS permettra quant à elle de pratiquer le snowboard et le skeleton en plus du ski alpin. Mais attention, le pilotage des skieurs avec le stylet est loin d'être évident; on rate énormément de portes au début. Au total, 27 épreuves réparties dans neuf disciplines seront proposées.

Chaque sport sera proposé en mode un contre un ou sera jouable en équipe, le jeu pouvant accueillir jusqu'à quatre utilisateurs simultanément. Afin de monter sur la plus haute marche du podium, les utilisateurs pourront choisir le personnage le plus compétent pour chaque discipline. Chaque avatar issu des univers de Mario et de Sega (Donkey Kong, Dr Eggman, Knuckles...) possède en effet ses propres caractéristiques sportives.

Paru en novembre 2007 sur Wii et en février 2008 sur la console portable de Nintendo, Mario & Sonic aux Jeux Olympiques s'est vendu à 11,3 millions d'exemplaires dont sept millions sur la machine de salon de Nintendo.